Epstein-Barr-Virus-Infektion und …

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Epstein-Barr-Virus-Infektion und chronische lymphatische Leukämie: eine mögliche Progression Faktor?

Abstrakt

Epstein-Barr-Virus pathogen mit einer gut definierten Gruppe von lymphoiden und epithelialen Tumoren, in denen das Virus-Transformation von infizierten Zellen direkt antreibt. Jüngste Untersuchungen zeigen jedoch, dass dieses Virus eine Subpopulation von Tumorzellen in Patienten mit chronischer lymphatischer Leukämie (CLL) und EBV-Infektion assoziiert ist auch in einem Bruchteil der Fälle mit Richter Transformation infizieren. Wir hier verfügbaren Daten überprüfen, um eine mögliche Rolle von EBV als direkte oder Mikro-Umwelt-Progressionsfaktor in einer Untergruppe von CLL hindeutet.

Einführung

Das Epstein-Barr-Virus (EBV) wurde zuerst in kultivierten Burkitt-Lymphom-Zellen vor 40 Jahren erkannt, wenn keine humanen lymphoiden Zelle immer in Kultur [1] gehalten worden war. EBV verfügt über eine weltweite Verbreitung in der Lage, eine lebenslange Infektion in mehr als 90% der Personen zu schaffen. Die primäre Infektion ist in der Regel asymptomatisch und nur, wenn es bis zur Adoleszenz oder im Erwachsenenalter eine gutartige lymphoproliferative Krankheit, bekannt als infektiöse Mononukleose (IM) verzögert wird, auftreten können. Der Hauptstandort von EBV Persistenz in vivo wird von latent infizierten B-Zellen zeigen Merkmale von ruhenden Gedächtnis-B-Lymphozyten [2 3] dargestellt. Unter normalen Umständen ist EBV Lage, eine persistierende Infektion zu etablieren in vivo ohne das Verhalten von B-Lymphozyten zu beeinflussen. Dazu hat sich das Virus eine elegante Strategie, die auf die subtile Ausbeutung von praktisch allen Aspekten der B-Zell-Physiologie entwickelt. Das endgültige Ergebnis der Wechselwirkung zwischen EBV und dem infizierten Wirt ist die Schaffung einer nicht-pathogene latente Infektion von Gedächtnis-B-Lymphozyten, die das Virus für die Lebensdauer anhalten können. Evidence akkumulierten bisher, insbesondere die Anwesenheit von EBV-Genomen, und die konstante Expression viraler Proteine, stark die Beteiligung von EBV in der Pathogenese von einem breiten Spektrum von menschlichen Tumoren unterstützen. Dazu gehören Lymphome von B, T und NK-Zell-Ursprung wie die immunoblastic Lymphom von immunsupprimierten, endemisch Burkitt-Lymphom (BL), Hodgkin Lymphom (HL), und einige T / NK-Zell-Lymphom, aber auch Karzinome des Nasen-Rachenraum und Magen und Leiomyosarkome entstehen bei der Organtransplantationspatienten und HIV-infizierten Personen [4]. EBV-induzierte Immortalisierung / Transformation wird durch die Aktivität viraler Proteine ​​vermittelt, die mit wichtigen zellulären Wege Steuerung von Wachstum und / oder Überleben stören. Diese viralen Proteine ​​wirken kooperativ und induzieren können unterschiedliche biologische Wirkungen in verschiedenen zellulären Hintergründe [4]. Auf der Grundlage der verschiedenen Muster des latenten EBV-Gene in EBV-assoziierten Tumoren exprimiert, drei Haupttypen von Virus-Latenz identifiziert. Latenz I die mehr eingeschränkte Form der viralen Genexpression und charakterisiert BL, der nur die EBV nukleäre Antigen (EBNA) -1 und die EBV-RNAs (Ebers) zum Ausdruck bringt. Im Gegensatz dazu Latenz III beinhaltet die uneingeschränkte Expression aller 6 EBNAs zusammen mit den latent Membranproteine ​​(LMP) -1 und LMP-2. Diese Art der Latenz tritt vor allem bei der Einstellung von schwerer Immunsuppression und charakterisiert nach der Transplantation und HIV-assoziierten lymphoproliferativen Störungen und in der Regel in EBV-immortalisierte lymphoblastoiden Zellinien beobachtet in vitro. Latency II ist eine Zwischenform von Virus-Latenz in dem neben EBNA-1 und Ebers, nur LMP-1 und -2 exprimiert werden. Dieses Muster der EBV-Genexpression in HL, T / NK-Zell-Lymphom und Nasen-Rachen-Karzinom (NPC) beobachtet.

EBV kann als Prototyp von onkogenen Viren in Betracht gezogen werden, die als direkte Transformationsmittel verhalten. In der Tat, in klassische EBV-assoziierten Tumoren ist das Virusgenom in praktisch allen neoplastischen Zellen vorhanden ist, die die Expression von viralen RNAs und Proteine ​​zeigen, die unterschiedlich zur Induktion des transformierten Phänotyps beitragen. Auf der Grundlage dieser Merkmale und die strenge Assoziation mit unterschiedlichen Tumorarten, EBV wurde als Gruppe I eingestuft karzinogen. Ein zusätzlicher zeugende Faktor ist die Gegenwart von homogenen (klonale) EBV Episomen mit der Verwendung des Virus termini Assay in mehreren EBV-verwandten Tumoren nachgewiesen (HL, NPC, BL) sowie in einigen präneoplastischen Läsionen. Diese Ergebnisse legen nahe, dass diese Tumoren, die aus einer einzigen Zelle zu entwickeln, die durch EBV vor dem Auswuchs infiziert wurde und stehen im Einklang mit einer Rolle für EBV in den frühen Phasen der Tumorentwicklung.

Neben der gut definierten Gruppe von Tumoren pathogen mit EBV assoziierten nach den oben genannten Kriterien, das Vorhandensein dieses Herpes-Virus wurde in einem breiten Spektrum von anderen Tumoren, für die eine kausale Rolle von EBV unwahrscheinlich scheint variabel detektiert. Diese Tumoren sind auch chronische lymphatische Leukämie. Wir hier noch einmal kurz verfügbaren Daten auf eine mögliche Rolle von EBV als direkte oder Mikroumgebungs Progression Faktor in einem Bruchteil der CLL hindeutet.

Chronische lymphatische Leukämie und Richter-Syndrom

Chronische lymphatische Leukämie (CLL) ist die häufigste Form der Leukämie bei Erwachsenen in den Vereinigten Staaten und Westeuropa. CLL-Zellen sind kleine lymphatischen B-Zellen mit wenig Zytoplasma eine regelmäßige Umriss. Kerne enthalten verklumpten Chromatin und Nukleolen sind in der Regel nicht vorhanden. Auf das Knochenmark und peripheren Blut-Abstriche die CLL-Variante mit erhöhter Prolymphozyten (CLL / PLL), von mehr als 10% besteht, aber weniger als 55% Prolymphozyten. Das Knochenmark histologische Muster kann sein knotige, interstitielle, diffus oder eine Kombination der drei. Diese Muster korrelieren mit der Prognose [5]. CLL-Zellen exprimieren Oberflächen-IgM oder IgM und IgD, CD5, CD19 und CD23. Ig-Gene werden neu angeordnet. 40-50% der Fälle sind un-mutiertes und 50-60% zeigen somatischen Hypermutationen. Es gibt eine Gruppe von Genen, die die beiden genetischen subytpes unterscheidet. ZAP-70 gehört zu den Genen, deren Expression mit einem IGHV un-mutierten CLL-Genotyp [5] verbunden. Etwa 50% der CLL zeigen 13q Deletion, etwa 20% der Trisomie 12 und, weniger häufig, andere genomische Anomalien. Niedrige Stufe Patienten mit mutiertem CLL haben eine bessere Prognose als solche mit nicht-mutierten CLL. ZAP-70 und CD38 Expression mit einer schlechten Prognose verbunden sind [5].

Ein kleiner Teil (ca. 2-8%) der Patienten mit CLL entwickeln diffusen großzelligen B-Zell-Lymphom (DLBCL). Dieses Ereignis wurde Richter-Syndrom oder Richters Transformation bezeichnet [6] und ist mit einer schlechten Ansprechen auf die Behandlung und geringe Überlebenszeiten verbunden [5]. Richter-Syndrom ist histologisch durch konfluente Platten aus großen Zellen charakterisiert, die centroblast- oder Immunoblast-ähnlichen Zellen ähneln. Die Mehrheit der DLBCL berichtet bei Patienten mit CLL auftreten, werden auf die vorherige CLL klonal bezogen [7 8]. Eine interessante Feststellung ist das Auftreten von Streu Hodgkin und Reed Sternberg (HRS) -ähnliche Zellen im Hintergrund. Im Gegensatz zu echten Hodgkin-Lymphom bei CLL-Patienten entstehen, ist die reaktive typischen Hintergrund fehlt und die HRS-ähnliche Zellen werden von neoplastischen B-Zellen umgeben. Diese HRS-ähnliche Zellen zeigen Anzeichen von EBV-Infektion (Abbildung 1).

Richters Transformation eines CLL Fall. Vor Ort EBER Hybridisierung zeigt die Kernfärbung in riesigen Hodgkin / Reed-Sternberg-ähnliche Zellen (660 ×).

EBV und chronische lymphatische Leukämie

nur EBV-Infektion ist selten in CLL durch herkömmliche diagnostische Ansätze erkannt. Dies steht im Einklang mit in vitro Ergebnisse, dass CLL-Zellen anzeigt, nicht regelmäßig aktiviert oder nach Exposition gegenüber EBV [9] unsterblich geworden, obwohl dies folgende Zytokin-Aktivierung [10] erreicht werden. Es hat sich insbesondere gezeigt worden, dass die kombinierte Behandlung mit Staphylococcus aureus Cowan I (SAC), MP6-Thioredoxin und Interleukin-2 kann CLL-Zellen anfällig für EBV-Infektion machen in vitro [10]. Daher wird, obwohl basal Feuerfest-, CLL-Zellen gelegentlich durch EBV infiziert werden kann in vivo vorausgesetzt, dass die mitogene und Aktivierungssignale innerhalb der Mikroumgebung verfügbar sind. In CLL-Zellen, wird jedoch die Expression der EBV-codierten Kernproteine ​​EBNAs nicht durch Eintritt in den Zellzyklus gefolgt. In der Tat, im Gegensatz zu, was in der normalen B-Lymphozyten beobachtet, EBV-infizierten CLL-Zellen bleiben ruhenden und nicht c-myc, Cyclin D2 oder pRb, während die p27 Zellzyklus-Hemmer nicht herunterreguliert ist [11] zum Ausdruck bringen.

In CLL Fällen EBV-Infektion zeigt, sind EBV-Marker jedoch nachweisbar nur in einer Subpopulation von Tumorzellen [12 13]. Bemerkenswert ist, haben mehrere Studien nachgewiesen, dass die Expression von Ebers berichtet von vor Ort Hybridisierung korreliert mit progressiven oder beschleunigte klinische Kurse [13-16]. Ebers sind kleine nicht-kodierende RNAs reichlich in latent infizierten Zellen exprimiert wird, die entscheidende Rolle bei der B-Zell-Transformation und Induktion von Apoptose-Resistenz [17] spielen und somit direkt an CLL Progression beitragen können. Weitere Charakterisierung der EBV-Infektion in dieser Einstellung erlaubt den Nachweis der LMP-1-mRNA-Expression in isolierten CLL-Zellen, aber nicht in normalen ruhenden B-Lymphozyten [18]. Vor kurzem wurde in einem signifikanten Anteil von CLL-Fälle festTranskriptions LMP-1-Aktivität (14% vs. 1% der gesunden Kontrollgruppe) [19]. Bemerkenswert ist, CLL-Patienten LMP-1-mRNA-Expression zeigt eine höhere Ausmaß der Markbeteiligung [19]. Obwohl eine Bestätigung, dass LMP-1 auch noch auf Proteinebene ausgedrückt fehlt, verfügbaren Evidenz ist mit einer möglichen Rolle für EBV in der malignen Progression der Erkrankung konsistent. EBV-Infektion wurde ebenfalls mit einem Anteil von CLL Transformation assoziiert großzelliges Lymphom oder Richter Syndrom zu diffundieren, insbesondere bei einer hohen Anzahl von Reed-Sternberg-Zellen, wie die Anzeige [15 20-23]. Fälle von CLL-Transformation HL wurden ebenfalls berichtet [23 24]. Bedenkt man, dass LMP-1, die morphologisch und Transkriptionsänderungen charakteristisch Hodgkin / Reed-Sternberg-Zellen [25] treibt, ist der Nachweis von LMP-1-Expression in Tumorzellen eines Bruchteils CLL Fällen besonders interessant und verdient weitere Untersuchungen. In einigen, aber nicht allen Fällen beinhaltet die maligne Transformation Zellen aus der CLL-Klon stammt, wie von Immunglobulin-Gen-Umlagerung Studien gezeigt [26-29], das weiterhin die Rolle der Sekundär EBV-Infektion als mögliche Cyto-morphologischen und klinischen Progression Faktor Stütz für CLL. In klonal unterschiedliche Fälle induzierte Immunsuppression durch Medikamente wie Fludarabin oder Anti-CD52-Antikörper können das Auswachsen eines nicht verwandten, EBV-infizierten B-Zell-Klon begünstigen, die zu einer klinisch aggressive Krankheit ähnelt EBV-assoziierten Lymphoproliferationen von immunsupprimierten Patienten führen kann. Diese Fälle sollten von Richter-Syndrom unterschieden werden, wahrscheinlich einen neuen Typ von Immunschwäche-bezogenen Lymphom darstellen.

Neben verhält als Direktantrieb von neoplastischen Progression in EBV-infizierten CLL-Zellen, die Anwesenheit von EBV in Tumor-Mikroumgebung kann auch indirekt an die maligne Entwicklung der Krankheit beitragen. Tatsächlich kann EBV einer Subpopulation von CLL-Zellen zu infizieren und / oder können durch Bystander normalen B-Lymphozyten durchgeführt werden. EBV-Infektion und, insbesondere, LMP-1-Expression, die von CLL-Zellen können die Angiogenese durch Induktion IL-8 [30], und die Erhöhung der Produktion von vaskulären endothelialen Wachstumsfaktor [31] zu fördern. Außerdem kann EBV die Produktion von Cytokinen, wie zelluläre IL-10 (CIL-10) veranlassen / zu verbessern, können B-Zell-Proliferation und hemmt T-Zell-Reaktionen [32] zu fördern. Bemerkenswert ist, sind Serum cIL-10 Stufen bei CLL-Patienten erhöht und korrelieren mit negativen Krankheit Eigenschaften und kurze Überleben [33]. Intriguingly, Mess Assays sowohl EBV-abgeleitete (viral IL-10) und Human cIL-10 ergab höhere Werte als spezifisch Assays menschlichen cIL-10 [33] zu quantifizieren. Diese Befunde zeigen, dass indirekt, in einem Anteil von CLL Fällen EBV-Infektion nicht stumm ist, mit erhöhter Produktion viraler IL-10 assoziiert ist. EBV kann auch an eine lokale Immunsuppression durch die Produktion von hydrophoben Peptide tragen, die aus der ersten Transmembrandomäne von LMP-1 [34]. Diese Peptide, in der Tat inhibieren potent sowohl zytotoxischen T-Lymphozyten und natürliche Killerzell-Reaktionen in vitro [34].

Abschließende Bemerkungen und Zukunftsperspektiven

In CLL wurde Evidenz für EBV-Infektion erhalten nur in einer Untergruppe von Fällen und, insbesondere nur in einem variablen Anteil an neoplastischen Zellen. Diese Befunde kontrastieren mit der ständigen Anwesenheit von EBV-Genom in allen Tumorzellen von bösartigen Erkrankungen pathogen mit dem Virus verbunden und sprechen gegen eine kausale Rolle für EBV in den frühen Phasen der CLL Entwicklung. Obwohl ein Teilverlust von viralen Genomen können nicht formal in diesen Fällen ausgeschlossen werden, scheint diese Möglichkeit jedoch unwahrscheinlich. Auch die Tatsache, dass die virale Produkte notwendig, die transformierten Phänotyp zu erhalten darf nur um einen Bruchteil von Tumorzellen weiter schwächt ausgedrückt werden die Hypothese eines pathogenen Beteiligung von EBV in diesen Tumor. Obwohl weitere Studien erforderlich sind, diesen Komplex zu erklären und noch diskutierte Frage, hier kurz überprüft verfügbaren Beweise ist mit einer möglichen Rolle von EBV-Infektion als ein sekundäres Ereignis, das nach Zelltransformation konsistent und eine Subpopulation von CLL-Zellen zu beeinflussen, in denen das Virus kann die Förderung Evolution zu einem malignen Phänotyp. Die mögliche prognostische Rolle der EBV-driven Produktion von Faktoren können CLL Zellwachstum, Angiogenese zu fördern und tumorspezifische Immunantworten zu hemmen verdient sorgfältig von prospektiven Studien untersucht werden. Wenn eine solche Progression Mechanismen schlüssig nachgewiesen werden, die Verwendung von Antagonisten oder Inhibitoren von Molekülen durch EBV-infizierten Zellen produziert könnte eine potentiell attraktive Therapieansatz darstellen.

Erklärungen

Danksagungen

Die Studie wurde teilweise durch Zuschüsse von der Europäischen Gemeinschaft gefördert (RP6 VITAL, kein Vertrag. 037.874), das italienische Ministerium für Gesundheit Programm "Alleanza Contro il Cancro (ACC-4)" und die Associazione Italiana per la Ricerca sul Cancro.

Autoren Original vorgelegt Dateien für Bilder

Pathologie Einheit, CRO — IRCCS, National Cancer Institute

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